丹瑞：细胞免疫治疗先驱的中国之路

　　丹瑞：

　　细胞免疫治疗先驱的中国之路

　　细胞免疫治疗在未来精准医学时代发挥的作用将越来越突出，有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革命。中国三胞集团以8.19亿美元收购了美国丹瑞公司，从而拥有了全球首个被FDA批准的细胞免疫原研药普列威的完整知识产权

　　中国新闻周刊记者/安然

　　美国洛克菲勒大学的细胞生物学家拉尔夫·斯坦曼(Ralph M Steinman)可谓史上最令人伤感的诺贝尔奖获得者。2011年10月3日，当诺贝尔奖委员会宣布斯坦曼获得诺贝尔生理学或医学奖时，他刚刚于此前的9月30日去世，这使得诺奖首次颁给了一个已经不在世的人。

　　实际上，在斯坦曼被诊断为胰腺癌以后，他以自己发现的树突状细胞——这也是他获得诺奖的原因——为基础设计了免疫疗法，通过使用这种疗法，他在罹患恶性肿瘤的情况下，生命又延续了4年半的时间。而对一般的胰腺癌病人而言，通常在被确诊后只能存活数个月。斯坦曼为自己“量身定做”的治疗，被称为“没有对照组的单人试验”。然而，最终的结果却令人惋惜——享年68岁的斯坦曼哪怕能够再让自己的生命延长三天，他就能亲耳听到自己获得诺奖的消息。

　　在北京金茂威斯汀酒店顶层的行政酒廊，徐芳在讲述这个故事的时候语气坚定，她现在所做的工作，就是用现代商业的力量推动斯坦曼的科学成就向临床医学发展，最终惠及更多的人。

　　徐芳目前掌控着一家在美国拥有500多名员工、两个生产基地的生物医药公司。这家公司生产的抗肿瘤疫苗正是以斯坦曼在1973年发现的树突状细胞(Dendritic Cell, 简称DC)为基础研制出来的；公司的名字Dendreon(中文译名“丹瑞”)，也是来自于树突状细胞这个英文单词。迄今为止，他们所生产的抗肿瘤疫苗普列威(Provenge)，已经让超过2万名患者得到了治疗，这种疗法与斯坦曼为自己“私人订制”的疗法相似，只不过，这些患者都是晚期前列腺癌患者。

　　在丹瑞2017年6月被中国三胞集团以8.19亿美元(约合57亿人民币)收购以后，徐芳被任命为丹瑞公司的董事长。通过此次收购，三胞集团拥有了全球首个被FDA批准的细胞免疫原研药普列威的完整知识产权。

　　命运

　　“普列威作为世界上第一个自体细胞免疫治疗产品，它的审批、生产和质量管理过程与传统的化疗药物是非常不同的。”据徐芳介绍，丹瑞公司命运多舛，它是1992年由斯坦福大学教授埃德加·恩格曼(Edgar Engleman)和他的同事共同创立的。创业者们起初也没想到，公司用了5年时间对其产品普列威进行研发，而之后的临床试验却花了整整13年。

　　据介绍，2007年，公司按照FDA的要求对普列威做了两个三期临床试验。当时，17名专家委员会成员对其安全性一致确认，对其疗效则以15:2的投票结果认可。但FDA当年并没有采纳专家建议，经再三考虑，为慎重起见仍要求对该药做第三个更大规模的临床试验。终于在2010年4月，普列威成为史上第一个正式获批的细胞免疫抗肿瘤产品，用于治疗激素难治性晚期前列腺癌。

　　“细胞免疫治疗前无古人，后无来者，这项工作太超前了，丹瑞又是一家小公司，所以经历了史上最严的审批流程。”徐芳感叹说。

　　普列威是一种以树突状细胞为基础的细胞免疫疗法，也可以说，它是一种治疗性肿瘤疫苗，这和肿瘤的预防性疫苗是完全不同的，后者的例子包括通过预防HPV病毒感染而起作用的宫颈癌疫苗。

　　普列威通过对患者自身的免疫细胞进行重新程序化，使其识别并攻击晚期前列腺癌细胞，从而治疗前列腺癌。在这个过程中，患者的树突状细胞被提取，前列腺癌细胞特有的PAP抗原经融合后被“装载”在树突状细胞上，经过这样的活化过程以后，细胞再被回输到病人体内，这些已经活化的细胞就可以刺激人体免疫系统的T细胞，让T细胞找到并杀灭前列腺癌细胞。

　　由于普列威是一种每人“独一份”的高度个体化制剂，所以和现有的普通药物和疫苗相比，整个治疗过程非常复杂。对于每一个具体的病人，都需要先采集他的血液，送到生产基地进行“加工”，然后再回输到病人体内。“我们目前在全美共设有140个采集中心，医生在确定病人适合采用普列威治疗以后，要为病人预约就近的采集中心去采集样本，样本要在18个小时内运到工厂。”徐芳介绍说，整个过程都需要经过精确计算，所以，工厂都设在大的航空枢纽，比如亚特兰大和加州。她补充说，“在遇到恶劣天气时，样本运送过程中还发生过许多感人的故事。”

　　临床数据显示，接受普列威治疗的晚期前列腺癌患者平均生存期提高了约4.1个月，大多数病人能够延长12个月以上。普列威与其他治疗晚期前列腺癌的口服药相比，疗效相当，但安全性更好，副作用很小，仅有类似感冒的症状，且1～2天即可缓解，明显改善了患者生活质量，治疗期间也不排斥与其他药物同步治疗。

　　细胞免疫疗法和传统的化疗、靶向药物治疗的作用机制完全不同，它通过激活人体自身的免疫机制而杀死癌细胞，无论在技术还是疗效上，它都是颠覆性的。然而它在中国被人们熟悉却是源自魏则西事件。之后，国家卫计委叫停了细胞免疫疗法在国内的临床应用。

　　其时，三胞集团正在进行大健康产业的布局，收购丹瑞是因为看好细胞免疫疗法的前景，而它所拥有的普列威是经过美国FDA批准、已上市7年的成熟产品。徐芳也因为她资深的国际医药行业高管背景而加入三胞。“我是北京人，有20年在国外从事医药工作的经历，在美国10年，在欧洲10年。2009年回国之后一直做肿瘤产品。”在介绍自己的履历时徐芳提到一连串跨国药企的名字。“当时和我们竞标的有几家美国公司，我们当时做了不少努力才拿下这一项目的。”

　　在完成对丹瑞的收购后，三胞集团目前正将这一生物医疗资产注入旗下以百货起家的上市公司南京新百。南京新百在收购丹瑞的预案中披露，近年来，公司及时调整了发展战略，加大在医疗及养老相关产业的布局。公司将转型的目标锁定在大健康领域。

　　公开信息显示，2016年南京新百收购了新加坡上市公司康盛人生集团20%股权，布局东南亚脐带血存储业务；2017年年初完成对山东脐带血库、国内居家养老龙头企业安康通、以色列领先的居家养老企业Natali的收购。此外，还参设基金收购了中国脐带血库企业集团、凡迪基因、徐州市肿瘤医院等。

　　“所以，我们的目标是做细胞产业的龙头，包括免疫细胞和干细胞。现在也有一些早期实验，用干细胞来诱导成免疫细胞的功能。”徐芳说。

　　风口

　　近几年，国外关于细胞免疫药物的研发和临床试验一直热火朝天，除了普列威所使用的树突状细胞外，其他各类免疫细胞也被开发用于治疗肿瘤。到2017年下半年，更是由于FDA接连批准了两款抗肿瘤免疫细胞药物而令这一领域站到了风口上。

　　2017年8月31日，诺华公司(Novartis)的第一个嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T) 获批上市，用于治疗儿童白血病。2017年10月19日，FDA又批准了凯特制药(Kite Pharma)针对成年淋巴癌患者的细胞免疫疗法，该疗法同样采用CAR-T技术。它的治疗范围也属于血液肿瘤。

　　近年来，CAR-T的研究迅速发展，其核心作用元件是嵌合抗原受体(CAR)。CAR通过基因转导技术，赋予T细胞识别肿瘤抗原的能力，使得经过 CAR改造的T细胞能够识别更广泛的靶目标。

　　如今，在CAR-T技术领域处于领先地位的公司纷纷进入中国寻求机会，其中，产品刚刚获得FDA批准的凯特制药与复星医药合资组成复星凯特。另一家在该领域领先的朱诺药业(Juno??Therapeutics)则和药明康德合资成立药明朱诺。它们都将主攻CAR-T细胞免疫治疗，并寻求在中国进行产业化推广。

　　“在这个领域，国内有100多家公司参与竞争，其中很多国内公司要到我们在美国的两个生产基地参观，看完了都觉得挺难复制的。”徐芳说，“从整个行业的提升来看，这种竞争与共存是有必要的，大的环境处于蓄势待发的阶段。”据介绍，第一个获批CAR-T产品上市的诺华公司在美国的细胞生产基地就是从丹瑞手里购买的。

　　业内专家认为，普列威作为第一个被FDA批准的细胞免疫疗法，现在被中国企业收购，对于中国细胞免疫治疗行业具有里程碑式的意义。引进这一成熟、规范的免疫疗法，不仅可以帮助国内的晚期前列腺癌患者获得最好的治疗，而且也将有力地推动中国细胞免疫药物质量管控体系与监管体系的完善，为其他细胞免疫药物如CAR-T、TCR-T提供模板与参照。

　　据介绍，普列威在中国的技术转移、注册申请等工作已经积极展开，并与相关主管部门进行了多次沟通，得到了积极回应。“对我们来说，这也是个契机，希望通过我们的工作能够提升这个产业的标准。”徐芳介绍，细胞治疗因为是使用病人自体细胞，质控和生产工艺是决定产品疗效、安全性的首要条件。“因为我们在美国就是金标准，我们把普列威引入中国，就带来了最先进的标准体系，因而在中国的审批过程中，也将为主管部门完善和优化细胞免疫治疗药物审评体系提供借鉴。”

　　与当下热门的其他细胞免疫治疗方法不同，普列威的治疗是一个主动免疫过程。由于免疫细胞具有记忆功能，所以每个病人只需要在6周内注射三次，就可以维持疗效。这一疗程在美国的全部费用约为9.9万美元，属于医保覆盖的范围。

　　前列腺癌在西方国家是男性最常见的恶性肿瘤，发病率占第一位。中国属于前列腺癌发病率相对较低的地区，但近年来也呈现迅速上升趋势，并成为发病率增速最快的男性恶性肿瘤之一。数据显示，中国近二十年前列腺癌发病率增长超过10倍，每年新发病例达330万人，但早期筛查工作不到位，患者生存率远低于美国。

　　徐芳说：“由于国内对前列腺癌的早期筛查做得不如美国好，所以往往一发现就是晚期，再加上国内人口基数大，所以实际上适用普列威的病人和美国差不多——在美国和中国各有4万多病人。”

　　前景

　　丹瑞被三胞收购以后，按计划将优先考虑在亚洲市场的推广。2017年11月，丹瑞HK收购了中生健康产业集团位于香港黄竹坑的GMP实验室，这标志着普列威将率先在香港落地。“首先考虑香港，是因为在新药审批中，一些先进国家已批核过的新药证明文件，如临床数据资料、药物测试证明书等，香港均认可作为申报资料进行复核，不再要求进行新的临床试验。”徐芳说。

　　徐芳同样看好普列威在中国大陆的市场。2017年下半年，国家食品药品监督管理总局对进口药品注册管理政策的调整，包括在中国可以同步进行国际多中心临床试验、国外的临床数据国内可以接受等，都是利好消息。

　　另一个好消息是，2017年12月22日，国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》(试行)，细胞制品未来将按药品评审原则进行管理，这意味着细胞治疗行业将有规可依。

　　现在，丹瑞在内地和香港已经分别成立公司并开始招人，主要面向做研发、注册以及市场推广方面、有跨国药企工作背景的专业人才。内地生产基地的建设也在考虑之中，除了像香港那样收购已有实验室作为基地外，自建工厂或与第三方合作都将作为生产基地建设的方式。由于细胞免疫治疗需要采集病人样本及回输，所以建厂需要将地理环境包括交通、城市辐射力等因素考虑在内。徐芳表示，普列威在国内上市以后，将把美国全套的FDA批准的流程引进到国内。

　　同时，徐芳认为，普列威这个产品在美国市场还有潜力，除了把目前只占7%～8%的晚期前列腺癌病人使用率进一步提高外，同时，这个产品过往的临床试验已经证明它对早期前列腺癌也是有效的，只不过公司以前没有资源来推动其适应症的扩大。徐芳说，“同时，我们也在这个基础上准备做CAR-T产品的研究与开发。”

　　细胞免疫治疗在未来精准医学时代发挥的作用将越来越突出，有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革命。作为这场革命的参与者，徐芳对人类防治癌症的前景保持乐观，“理论上，恶性肿瘤5年之内不复发就算治愈，所以，癌症以后可以变成一个慢性病，患者可以带癌生存很长时间。随着基因编辑等技术的发展，也有可能出现完全治愈的案例；或者，以后有预防性疫苗，打了之后就不得肿瘤了。”

　　亚马逊网在评论获得普利策奖的畅销书《众病之王：癌症传》时说：面对癌症，没人能轻言治愈。为了能追上这种疾病的步伐，人类一而再、再而三地创造，学习新知识，扬弃旧策略。我们执着地与癌症进行抗争，时而精明、时而绝望、时而夸张、时而猛烈、时而疯狂、时而凛然。这场不可避免的战争，已经持续了千年。

　　作为一种新兴的肿瘤治疗模式，细胞免疫治疗为肿瘤的治愈赋予了新的希望。在三胞集团收购丹瑞公司后不久，该公司创始人、斯坦福大学的免疫学家埃德加·恩格曼在写给三胞集团董事长袁亚非的信中说：“大多数癌症专家现在都相信，免疫治疗会成为绝大多数癌症治疗的主导形式，并有望治愈多种之前被认为无法治愈的癌症。普列威为这一卓越的研发工作奠定了基础，推动了癌症治疗革命性的进步，并引领了生物制药行业的转型。”

　　(《中国新闻周刊》2018年第2期)

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