中国专家研究出克服靶向耐药成果 肺癌或成“慢性病”

　　《临床肿瘤学杂志》发表广东团队肺癌研究成果 “搞定”七成耐药难题

　　两年两项大成果 肺癌或成“慢性病”

　　北京时间8月30日凌晨4时，国际著名杂志《临床肿瘤学杂志》(JCO)正式在线首发由广东省肺癌研究所、广东省人民医院终身主任吴一龙领衔的一项克服靶向耐药全球研究成果，宣告找到EGFR突变型肺癌靶向治疗后cMET扩增耐药机制及其联合用药克服之道。

　　该项研究可谓“八年磨一剑”，找到了肺癌精准靶向治疗上的又一新路子，据估算中国每年临床受益肺癌患者将近5万人。

　　初步探索：“搞定”一半的耐药问题

　　肺癌发病率与死亡率均高居恶性肿瘤榜首，我国年发病数超过78万例，男性发病更多，每10万男性中就约有75人罹患肺癌。

　　国家癌症中心细分统计显示，在年新增发病的78万肺癌里，非小细胞肺癌患者约为64万人，而EGFR突变引起的非小细胞肺癌患者约为29万人。

　　正是因为在中国、亚洲肺癌患者人群中找到了占比达30%~40%的表皮生长因子受体EGFR突变，这些患者目前也有了靶向治疗药可以吃。

　　不过，靶向药并非“终身管用”。临床研究发现，约有一半患者在一年左右出现耐药，靶向治疗失效。患者的中位出现耐药时间仅为10~12个月。

　　为应对肺癌靶向治疗后出现的耐药，过去临床大夫一般会建议患者接受化疗，许多患者则自选边化疗边继续用靶向药，在痛苦中等待着耐药问题的“标准答案”。

　　就在去年，吴一龙团队的“奥希替尼对比铂类/培美曲塞用于EGFR T790M阳性肺癌”的AURA3研究，同时解决了部分最关键最受关注的靶向治疗耐药问题——

　　研究证实，耐药后的EGFR患者，50%~55%出现了另一种基因突变即T790M阳性，克服办法就是使用针对新突发的药物奥希替尼，可精准地让这些病人延长无复发、无脑转移的生存期达10个月。

　　由此，肺癌靶向治疗的药物，已经从一代药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代药阿法替尼，进展到找到应对T790M阳性的三代药奥希替尼。

　　据了解，EGFR突变肺癌第三代药物已于去年上市，目前我国正在做医保谈判，业内希望最快于今年底或明年初对“是否进入医保”上有个说法。

　　再探索：发现新的耐药通路

　　那么，没有找到EGFR T790M阳性，却也出现靶向治疗耐药的另外45%~50%的患者，怎么办？

　　事实上，从2007年开始，广东的肺癌研究者已经开始注意到靶向治疗耐药的临床情况，当时由广东省肺癌研究所发表了全球第一篇相关成果文章，证实从20%耐药患者里，找到了另外的基因异常，即呈现过度活跃，医学称为“扩增”。文章只是提出了这个基因cMET，也只是看出了20%产生扩增这一比例。

　　到底对这条cMET通道怎么办？2010年，吴一龙团队与美国哈佛大学Dana-Faba的Pasi教授联合证实了cMET旁路激活确实是新发现的耐药机制。将这条通路堵上，可望解决因cMET扩增所导致的肺癌靶向耐药问题。

　　因果关系证实了，相当于找到了靶点，接下来就要寻找合适的药物“对靶”，并且找到合适的用药方案。

　　“2010年7月12日”，吴一龙教授说“我一直铭记着这个日子”，因为他事实上启动了EGFR耐药cMET机制的临床研究。

　　原来，国外药企诺华找到一种化合物卡马替尼，发现它与基因表达过度活跃大有关系，并尝试在全球探索临床如何应用。在中国，该药企首先找到的是广州的专家，因为广州在肺癌临床研究上已经富有成果。

　　2010年7月12日诺华在广州召开第一次专家委员会，讨论新药应用于肿瘤基因过度活跃问题。最后，是吴一龙教授胜出了——他根据自己丰富的临床经验，结合2007年报道的EGFR耐药中有20%为cMET扩增，还有与哈佛大学Dana-Faba的Pasi教授联合证实的cMET旁路激活的耐药机制，坚持瞄准于肺癌靶向药耐药问题上更有机会。

　　正是这一次会议，奠定了广东省肺癌研究所在这一领域的全球领导地位，开创了中国的临床试验批件还没有拿到，中国临床试验还没有开始而且时间不能确定的情况下，中国医生领导全球临床试验的首例。

　　美国东部时间8月29日下午4时，即北京时间8月30日凌晨4时，《临床肿瘤学杂志》正式在线首发由吴一龙领衔的这项克服靶向耐药全球研究成果，宣告找到EGFR突变型肺癌靶向治疗后cMET扩增耐药的克服之道。

　　我国近年来每年新增肺癌患者78万人，当中三四成有EGFR突变，靶向治疗耐药者中20%存在cMET扩增，因此仅克服cMET扩增耐药这一新成果，一旦转化为临床路径，可推算全国每年新增近5万人受益。

　　期待：国产药品可扛起cMET治疗大旗

　　在cMET肺癌耐药成果发布会上，吴一龙教授透露了一个最新进展：国产药品有望扛起cMET治疗的大旗。

　　他透露，研究最初找到的新药物卡马替尼由瑞士诺华公司制造。不过因为客观原因，该药物无论是联合或单独使用，一直没有上市。

　　而全球市场上已上市的药物中，克唑替尼也具有抑制cMET异常的功能，目前在中国已获准上市，相信很快能进入医保。对肺癌的ALK、COS1等基因突变患者，在多线治疗失效后，克唑替尼也显示有效。

　　不过，中国肺癌临床专家们最为关注的，是目前正在全国十几个中心进行临床试验的同类cMET国产药。广东省肺癌研究所乃至全国的研究初步证实，该药使用效果与卡马替尼接近甚至更好。“该国产药最快可于一两年内上市，有望成为全球第一个专门的EGFR cMET治疗药物。”吴一龙教授说。

　　文／广州日报全媒体记者何雪华 通讯员靳婷