浙大科学家发现器官大小“调控器”

　　本报杭州9月15日讯 （通讯员 沈敏琦 周炜 记者 曾福泉） 为什么我们的左右手一样大？为什么动物的肝脏部分切除后能够再生到原来的大小？浙江大学科学家发现，我们体内的一种小RNA（核糖核酸）在器官大小调控中发挥着重要作用，它还将为研发治疗肝癌等疾病的药物提供新思路。相关成果日前作为封面文章发表在最新一期权威刊物《细胞研究》上。

　　科学家此前发现了HIPPO细胞信号通路，即名为HIPPO的基因通过调控细胞数量来控制动物器官大小的机制。浙大生命科学研究院赵斌教授课题组的最新成果则表明，名为miR-130a的小RNA是HIPPO信号通路调控机制的关键。

　　赵斌解释说，在HIPPO通路中，名为YAP的蛋白质活性增强，就会引起器官变大。新发现的miR-130a能够激活YAP的活性。而另一方面YAP直接提高miR-130a在细胞内的水平。因此YAP和miR-130a相互促进造成器官大小的显著增大。当miR-130a的活性被抑制，通路也随之失调，无法再促进器官变大。

　　赵斌的实验室里挂着一张大幅海报，绘制者是癌症研究领域著名科学家温伯格教授。一个细胞上，画着10种不同颜色的信号通路。赵斌说，细胞作为生命最基本的单位，需要感知环境，将环境信号转化为基因表达，合成新的蛋白质，去实现不同的功能，这就是信号通路，调控细胞生长、分裂或者凋亡，也与癌症等疾病高度相关。

　　“HIPPO意为河马，是其中最新发现的一条信号通路，也是当前的研究热点。”赵斌所在的实验室自2007年就开展了对于HIPPO通路的研究，先后发现了这一通路的上游信号及YAP的作用。他说，miR-130a是课题组在多年探索基础上，在小鼠体内发现的。在实验室里，课题组先让小鼠的肝脏细胞分裂，以致肝脏的体积增大50%。而向小鼠递送miR-130a的反义核酸将其“中和”后，肝脏就保持正常不再变大。

　　科学家曾尝试通过研究常规蛋白编码基因来破解HIPPO通路调控下游机理，但尚未成功，而赵斌课题组则在小RNA这类非编码RNA上取得了突破。赵斌介绍，在果蝇体内，也发现了与miR-130a执行类似功能的小RNA，但两者的碱基序列大相径庭，这也加大了研究者发现真相的难度。

　　据介绍，发育与癌症都与细胞增殖、凋亡等密切相关，因此发育相关通路的失调常导致癌症的发生，HIPPO通路也不例外。在癌症中，HIPPO信号通路的基因在基因突变、拷贝数、表达水平、蛋白亚细胞定位等多个层面上存在异常。例如YAP在肝癌和食道癌中发生基因扩增而激活，而其上游的一些基因分别在癌症中发生失活和激活突变，是特定癌症的关键抑癌基因和癌基因。因此，寻找针对YAP的抑制剂是具有显著潜力的抗癌药物研发方向。

　　赵斌指出，miR-130a不仅能够促进器官变大，还能促进YAP诱发的肝癌。而抑制miR-130a则能够抑制YAP诱导的肿瘤生长。近年来，以小RNA反义核酸为基础的药物技术得到了长足发展，赵斌认为，课题组的研究提示，可以将miR-130a反义核酸作为新型的YAP抑制剂，成为抗癌药物新的研发方向。